文 | 脑声常谈

你被蚊子叮了一口，手刚要挠。突然，大脑里有个“理智小人”跳出来喊：别抓！越抓越痒！

基于此，军医大学基础医学院基础医学实验中心隋建峰/李红丽/吴广延研究团队在《Cell Reports》杂志发表了“An excitatory neural circuit or descending inhibition of itch processing”揭示了一种用于下行抑制瘙痒处理的兴奋性神经环路。

作者发现了一条从吻侧前扣带皮层锥体神经元（rACC^Py）到中脑导水管周围灰质GABA能神经元（PAG^GABA）的兴奋性下行神经环路，在瘙痒抑制中发挥关键作用。在瘙痒诱发抓挠行为期间，被标记为“瘙痒相关”的rACC^Pych神经元活动显著降低。人为激活该神经环路会显著削弱瘙痒反应，而抑制该环路则会增强瘙痒反应。因此，作者鉴定出一条兴奋性神经环路在瘙痒的下行调控中起着至关重要的抑制作用，提示该环路可能成为治疗瘙痒的潜在靶点。

图一 rACCPy神经元亚群通过活动抑制调控瘙痒行为

研究发现，rACC中有一群特定的神经元（rACC^Py）在抑制瘙痒中起关键作用。由于只有部分rACC^Py神经元在瘙痒时被激活，作者利用c-Fos Tet-Off系统特异性标记了这些“瘙痒响应”神经元，并记录它们的活动。

结果显示：无论用哪种致痒剂（如5-HT、compound 48/80或氯喹）诱发抓挠行为，这些被标记的rACC^Py神经元的钙信号都显著下降，说明它们的活动减弱与抓挠行为直接相关。

这表明，这群特定的rACC^Py神经元可能通过“降低兴奋性”来参与瘙痒调控，进一步支持rACC整体在抑制瘙痒中的作用。

图二 化学遗传学重新激活瘙痒标记的rACCPy神经元可抑制瘙痒处理

接下来，作者探究了瘙痒标记的rACC^Py神经元是否也在瘙痒处理中发挥重要的抑制作用。

为探究被瘙痒激活的rACC^Py神经元是否具有功能性抑制作用，研究人员利用c-Fos Tet-Off系统在大鼠双侧rACC中特异性地在“瘙痒标记”神经元中表达hM3Dq-mCherry或仅表达mCherry作为对照。在停用强力霉素后，通过面颊注射5-HT诱发瘙痒，使这些神经元被标记并表达相应蛋白。随后给予CNO以激活hM3Dq，结果发现：重新激活这群原本在瘙痒时活动下降的神经元，可显著减少由5-HT、compound 48/80和氯喹三种不同致痒剂诱发的抓挠发作次数及总抓挠时间。而在未给予CNO时，hM3Dq组与对照组无差异，排除了受体表达本身的影响。

为进一步验证，研究者通过化学遗传抑制这些神经元后，抓挠行为显著增强；同样，在无CNO条件下，两组行为无差别。

这些双向操控实验一致表明：这群在瘙痒过程中被特异性激活（并随后抑制）的rACC^Py神经元并非被动响应瘙痒，而是主动发挥抑制性调控作用，活动增强可缓解瘙痒，活动减弱则加剧瘙痒。

图三 化学遗传学激活瘙痒标记的投射至PAG的rACCPy神经元可抑制瘙痒

为探究rACCPy→PAG环路是否参与瘙痒抑制，研究人员采用化学遗传学方法进行双向操控。  

首先，他们特异性激活这一通路：在rACC注射Cre依赖的hM3Dq病毒，同时在PAG注射逆行性Cre病毒，使仅投射到PAG的rACC^Py神经元表达兴奋性受体。激活后，无论在颈背部还是面颊瘙痒模型中，由5-HT、compound 48/80或氯喹诱发的抓挠行为均显著减少。反之，当选择性抑制该通路时，抓挠行为明显加重。  

更重要的是，作者进一步聚焦于真正被瘙痒激活的那部分rACC^Py→PAG神经元（即“瘙痒标记”亚群）。通过c-Fos依赖系统，仅让这群细胞表达hM3Dq或hM4Di。结果发现：重新激活它们可强力抑制多种致痒剂引起的抓挠，而抑制它们则加剧抓挠；且在不给予CNO时，各组无差异，排除非特异性效应。  

这些结果表明：并非所有rACC^Py→PAG神经元都参与调控，而是其中被瘙痒特异性招募的亚群发挥关键抑制作用。该环路构成了大脑下行抑制瘙痒的重要通路，为理解慢性瘙痒的中枢机制和开发靶向干预策略提供了新靶点。

图四 化学遗传学激活rACCPy神经元所支配的PAG GABA能神经元可抑制瘙痒处理

研究发现，瘙痒标记的rACCPy神经元通过激活PAG中的GABA能神经元来抑制瘙痒。为验证这一机制，作者利用跨突触病毒追踪结合化学遗传学技术，特异性操控被rACCPy支配的PAG GABA能神经元。

结果显示：激活这些PAG ^GABA能神经元后，无论在颈背部还是面颊瘙痒模型中，由5-HT、compound 48/80或氯喹诱发的抓挠行为均显著减少；抑制它们则导致抓挠明显加重。

这表明，rACC^Py并非直接抑制瘙痒，而是通过rACC^Py → PAG^GABA能神经元这一下行通路发挥抑制作用，该环路的激活可有效“踩下瘙痒的刹车”，而其功能减弱则会加剧瘙痒反应。

图五 全文摘要图

总结

作者证实了rACC^Py→PAG ^GABA神经环路在瘙痒的下行调控中发挥关键的抑制作用。rACC^Py神经元兴奋性的增强可激活下游的抑制性PAG ^GABA能神经元，进而抑制下游的PAG谷氨酸能神经元，从而有效抑制瘙痒诱发的抓挠行为。这些发现为更全面、深入地理解瘙痒的中枢调控机制提供了坚实的实验基础和新的视角，同时也为寻找潜在的治疗靶点以及开发针对瘙痒的新型药物和治疗方法奠定了重要的理论基础。

• 文章来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115062