文 | 氨基观察

在年初遭遇拒绝之后，安斯泰来终于可以开香槟庆祝了。

10月18日，FDA宣布批准Claudin18.2单抗Vyloy（zolbetuximab）上市，将其作为肿瘤Claudin18.2阳性的局部晚期不可切除或转移性胃癌，以及HER2阴性胃食管交界处腺癌成人患者的一线治疗。

随着这一好消息的宣布，zolbetuximab正式成为第一个获得美国批准的抗Claudin18.2药物。这意味着，安斯泰来在这一热门靶点上占据了先机。

过去几年，Claudin18.2一直是肿瘤学领域的热门靶标，引起了阿斯利康、默沙东、Moderna等巨头的兴趣。当然，入局者也包括国内的众多药企。

不过，面对众多的入局者，对安斯泰来的“守擂”能力，也提出了极高的要求。目前来看，其要想守住领先地位，或许并不容易。

明星靶点进入收获期

一直以来，zolbetuximab都备受瞩目，核心原因在于Claudin18.2靶点的特殊性。看起来，Claudin18.2靶点具有成为重磅靶点的潜质。

一方面，这是因为Claudin18.2靶点针对的癌种，其临床需求远未得到满足。

研究显示，70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中，Claudin18.2表达呈阳性。也就是说，大部分胃癌和胰腺癌的肿瘤细胞表面，都能检测到Claudin18.2蛋白的存在。

无论是胃癌还是胰腺癌，其治疗的有效需求都非常迫切。尤其是胰腺癌，因其高死亡率而被称为“癌中之王”，因此Claudin18.2靶点被寄予厚望。

另一方面，Claudin18.2靶点的成药逻辑相对清晰。

正常情况下，Claudin18.2仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面表达。但在恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋白遭到破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，因此不易伤及正常细胞。

更难能可贵的是，表达Claudin18.2蛋白的癌症患者即便到了晚期转移阶段，其他部位的肿瘤细胞依然会高表达Claudin18.2蛋白。

这意味着，Claudin18.2蛋白能够成为被精准打击的对象，且潜在副作用安全可控。

而zolbetuximab的表现，也已经与赫赛汀不相上下。

FDA对zolbetuximab的批准，基于两项名为SPOTLIGHT和GLOW的3期试验的积极结果。

SPOTLIGHT试验显示，zolbetuximab联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）为10.6个月，对照组为8.7个月；中位总生存期（OS）为18.2个月，而对照组为15.5个月。

在GLOW研究中，zolbetuximab治疗组的中位OS为14.4个月，对照组为12.2个月。

赫赛汀是第一个被批准用于HER2阳性转移性胃癌或胃食管交界（GEJ）癌症的单克隆抗体疗法，其降低的死亡风险率为23%，中位总生存期为13.5个月对比11.0个月，与安慰剂组相比延长了患者2.5个月的生存期。

至少，当前zolbetuximab在胃癌领域的抗肿瘤活性已接近HER2靶点，这让Claudin18.2的未来看起来更加光明。因此，zolbetuximab获得FDA批准并不让人感到意外。随着其正式获批，Claudin18.2靶点的预期势必继续升温。

不是安斯泰来的独奏曲

Claudin18.2靶点的未来，不是安斯泰来的独奏曲。

虽然率先撞线，但zolbetuximab存在一定的局限性。一款出色的Claudin18.2单抗需要具备的，是高效结合肿瘤细胞和招募效应细胞的能力。

Zolbetuximab的局限性在于，其分子的亲和力较弱，导致其战斗力受限。也因此，其只能将自己的“作战”范围局限于Claudin18.2高表达（≥75%）的患者。

而即便是针对高表达患者，也不意味着zolbetuximab的治疗效果就是上限；并且，针对低表达患者，其他选手的机会更大。

在所有实体瘤中，Claudin18.2高表达患者仅占33%—37%。而在患者群体规模最大的胃癌领域，高表达患者占比更是仅有20%左右。

所以，zolbetuximab给后来者留下了极大的突围空间。目前，国内包括创胜集团、信达生物等众多药企，从单抗、双抗、ADC、CAR-T疗法全方面覆盖的方式，围猎Claudin18.2靶点，其中以创胜集团的Osemitamab为代表的部分分子极具竞争潜力。显而易见，未来在该领域，国内药企有望书写新秩序。

当然，对于一些早期分子而言，是否能够突围，可能需要进一步观察。

例如，石药集团的EO-3021海外临床数据出现大幅下滑。在国内的临床中，石药集团公布的数据显示ADC分子EO-3021不仅疗效不错，并且对入组患者的Claudin18.2表达水平没有特定要求。

但根据海外引进方Elevation公司公布的数据，不仅临床疗效大幅下降，并且安全性也较为严重，导致Elevation公司股价遭遇重创。

Claudin18.2靶点之争，存在极大的机遇，但也要求国内药企做得更好。

疗效之外的考量

Claudin18.2靶点的突围，关注点不仅限于疗效。

CMC也是一个药企需要警惕的话题。所谓CMC，全称为Chemical Manufacturing and Control，包括生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究等，即药学研究部分。

没有在临床环节倒下的zolbetuximab，在产业化环节遇到了阻碍。今年1月9日，安斯泰来宣布，由于第三方生产工厂存在未解决的缺陷，导致不能在1月12日的PDUFA日期前批准zolbetuximab上市。

相比于临床环节，CMC问题相对容易解决。安斯泰来在遭遇问题后，便与FDA和第三方制造商密切合作，以制定时间表，快速解决反馈的问题。也正因此，安斯泰来迎来了迟到的胜利。

但是，即便如此，zolbetuximab获得FDA批准的时间，依然延迟了9个月。对于竞争对手较多的领域来说，这依然不算是好消息。

同时，药企也需要在伴随诊断工具方面做出努力。

患者必须通过检测确认其肿瘤的Claudin18.2阳性，为此，FDA同时批准了Ventana Medical Systems和罗氏的新伴随诊断产品。

对于国内企业而言，也需要有伴随诊断抗体开发方面的前瞻性布局。当然，部分国内企业并没有忽视这方面的细节。例如，创胜集团与安捷伦合作的伴随诊断抗体在今年的AACR年会上公布了Claudin18.2 IHC 14G11 pharmDx试剂的早期积极研究结果，目前支持注册临床的开发工作已基本完成，GMP伴随诊断试剂盒已可以用于患者筛选。

总体而言，Claudin18.2靶点的突围，是一个既要、又要的问题。期待更多国内药企，在未来带来好消息。