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文 | 氨基观察

谁能做的更好，将是阿尔兹海默症创新药研发领域持续存在的悬念。

Aduhelm落败，Lecanemab登上舞台，很快挑战者Donanemab又来势汹汹。

5月3日，礼来最新公布的临床数据显示，Donanemab有超越Lecanemab的潜力。在非头对头的临床中，Donanemab疗效似乎更占优势。

虽然安全性方面存在劣势，但这没有阻碍市场的乐观情绪。在Donanemab预期的推动下，礼来大象起舞，股价大涨6.68%，市值超过4000亿美金，成为纯药企领域当之无愧的一哥。

卫材/Biogen、礼来相继成功，势必会给阿尔兹海默症这一研发黑洞注入极大信心。

时代仍在呼唤更好的阿尔兹海默症药物，而一家优秀的药企被召唤出热情和斗志也是一种本能。

不难预见，进取、竞争仍将是这个行业的主题，新公司、新面孔也会不断出现。

01 疗效，疗效，疗效！

虽然一直被称之为研发黑洞，但阿尔兹海默症治疗已经跨过从无到有的阶段，进入疗效之争。争夺头部位置，疗效必须过关，这正是礼来的Donanemab备受期待的原因。

具体来看，在名为TRIALBLAZER-ALZ2的三期临床中，共入组了1736例60-85岁的早期AD患者，其中552 名为“重度”的后期患者。后期患者进展更快，对治疗的反应也会更差。

最终，在1182名早期患者人群中显示，与安慰剂组患者相比：

实验组的主要临床终点iADRS评分减缓35%；次要临床终点CDR-SB评分减缓36%。

根据礼来表述，这是阿尔茨海默病药物首次在3期试验中，将患者的认知衰退幅度减缓35%以上。

的确，单纯从数字来看，Donanemab要优于lecanemab。三期结果显示，在接受治疗18个月后，lecanemab组的CDR-SB评分比安稳剂组低了27%。

即便是加上后期患者，Donanemab似乎也更占优势。根据礼来口径，在所有患者群体中，相比安慰剂，治疗组CDR-SB评分减缓29%，主要终点iADRS评分减缓22%。

对比CDR-SB评分改善情况，Donanemab存在“更胜一筹”的可能性。之所以说是存在一定可能性，是因为Donanemab的临床并非头对头lecanemab。

两项实验的临床设计不同，入组的受试者也不完全一样，因此Donanemab是否真的优于lecanemab，还需要后续通过更多临床数据证明自己。

但这依然能够说明，阿尔兹海默症药物的研发，已然开始疗效之争。

02 安全性需要做的更好

作为一种慢性病，阿尔兹海默症药物的竞争维度不局限于治疗效果，安全性问题也会得到无限放大。在治疗效果呈现更优秀的同时，Donanemab在安全性方面呈现一定劣势。

淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），是Aβ抗体药物最受关注的不良反应，最常见的包括水肿（ARIA-E）和出血（ARIA-H）。

值得注意的是，ARIA通常无症状，但可能发生严重和危及生命的事件，因此尤为需要注意。

总的来说，治疗组ARIA-E和ARIA-H出现的概率并不低。

治疗组中，24.0%的治疗受试者发生ARIA-E，其中6.1%是有症状的；治疗组ARIA-H发生的概率高达31.4%，而安慰剂组为13.6%。

虽然治疗组大多数副作用为轻度至中度，通过适当处理已消退或稳定，但严重的ARIA发生率仍有1.6%。其中2名患者甚至因ARIA死亡，还有1例在严重ARIA后死亡。

3名死亡患者对应868名实验组患者规模，死亡率大约在0.34%左右。对于阿尔兹海默症药物来说，这一数字或许值得关注。

毕竟，阿尔兹海默症群体规模极大。根据阿尔茨海默病协会《2022年阿尔茨海默病事实与数据》，在美国65岁以上的阿尔兹海默症群体便高达650万。

若根据0.34%的死亡率，那么意味着因为治疗带来的死亡人数规模不会太小。不容置疑的一点是，安全性问题也将会是阿尔兹海默症药物研发的关键。

在lecanemab的三期临床试验中，Lecanemab组发生ARIA-H的概率为17.3%，安慰剂为9.0%；Lecanemab发生ARIA-E的概率为12.6%使用lecanemab，安慰剂组为1.7%。

总的来说，lecanemab组并没有带来更高的死亡数据，实验组和对照组分别为0.7%和0.8%。

虽然两者同样是非头对头，并不能证明Donanemab的安全性一定劣于lecanemab。但至少证明了一点，药企有能力做的更好。

03 研发黑洞的标杆效应

礼来Donanemab的成功，是全球药企在过去20多年时间里奋斗的一个缩影：

通过阐明病理学的基本机制，发现成像和血液生物标志物工具来追踪病理学，最终在对抗阿尔茨海默病的斗争中开辟了新的道路……

但这仅仅只是带领我们向前推进了一小步。对于全球药企来说，阿尔兹海默症药物的攻坚战刚刚开始。

率先登顶的Lecanemab，虽然在CDR-SB分数下降了27%，但两组之间的差异为0.45分。0.45分的改善是否有临床价值，值得进一步讨论。

Donanemab数据稍好，但也不能称得上绝对胜利，并且在安全性方面也存有一定疑虑。

不管怎么说，资本市场对阿尔兹海默症药物的预期已经打满。正如上文所说，随着Donanemab最新临床数据公布后，礼来大象起舞。

要知道，对于礼来这样的超级巨头来说，市值层面出现剧烈波动并不多见。过去3年，礼来单日市值波动超过5%的次数极为罕见，而Donanemab却引发了其中3次巨震。

这也进一步证明了，市场对一款更为有效的阿尔兹海默症药物的期待。对于后来者来说，市场的期待无疑具有极大的激励作用。

有这些药企的成功在前，将为后来者提供更多攻克阿尔茨海默症的勇气。目前，国内包括恒瑞医药、博济医药、东阳光药、海正药业、卓凯医药等药企在阿尔兹海默症药物研发领域均有布局。

随着更多选手的入局，期待阿尔兹海默症患者的命运能够持续得到改变，不再是非常一致的：

在被脑海中的橡皮擦擦去所有记忆后，走向死亡。