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文 | 氨基观察

“它可以说是日本最不受欢迎的公司，不仅在日本制药行业，更是在日本所有行业。”在几年前的一次采访中，瑞士信贷的分析师这样说道。

你可能想象不到，这句话中的“它”指的是，如今ADC领域的王者、日本市值第一药企第一三共。

这并不意外，十年前的第一三共远没有如今这般备受瞩目。

当时，处于转型压力下的第一三共，慌忙中踩到了印度仿制药企兰伯西的陷阱，不仅使得公司声誉一落千丈，更是给公司带来了总计达4500亿日元的相关亏损，约合43.1亿美元。

第一三共不为人知的转型经历，也为我们揭开了大药企转型过程中充满惊涛骇浪的另一面。

传统药企的转型要比想象中难得多。从2008年第一三共尝试出海开始，直到2019年DS-8201在美国获批上市，第一三共才实现了真正意义上的转型。十多年的转型之路，可以说，大药企对于转型有多向往，就要承担多少的艰难。

但与此同时，传统大药企也是幸运的。由于自身深厚的管线积累、财富积累，它们往往拥有充裕的试错空间；即便是在亏损掉数十亿美元后，也还有再来一次的机会。甚至于，曾经失败的经历，还会成为这些大药企转型的助力，帮助它们排除掉错误答案。

仍然拿第一三共来说，2008年其营收已经超过50亿美元，所以一次失败没能打倒它，反而让它彻底抛弃了仿制药业务，在ADC领域不断探索，终于找到成为跨国大药企的方向。

或许，这也会国内部分传统药企的转型发展路径。

并购第一战出师不利

第一制药株式会社和三共制药株式会社在日本都拥有超过百年的历史，前者拥有氨甲环酸和左氧氟沙星等药品，后者研发出普伐他汀、奥美沙坦等明星产品。

进入21世纪，面对国内的压力和国外的竞争，两家公司于2005年宣布合并，第一三共由此而来。

合并之后的第一三共依然要面对复杂的市场环境，其将转型第一战，选在了仿制药领域。

2008年，在日本国内市场内卷之下，日本大药企纷纷进军海外市场。

当年，武田制药以88亿美元收购了美国Millennium Pharmaceuticals，卫材以40亿美元收购了美国的 MGI Pharma。而同处第一梯队的第一三共在出海方面慢了一拍，其收入主要依赖于高血压药物奥美沙坦，但2016年这款药物就将面对专利悬崖。

在这样的情况下，第一三共也急了。为了追赶卫材和武田制药的脚步， 第一三共计划利用“混合模式”转型为跨国大药企，即依靠创新药和仿制药双轮驱动发展。

在仿制药方面，第一三共看中了兰伯西。当时，兰伯西业务遍及大多数国家，是全球十大仿制药公司之一，2007年兰伯西的营收达到16亿美元。

在第一三共的设想中，通过这起交易，其能够借路兰伯西进入世界上最大的仿制药市场美国。于是，2008年第一三共以46亿美元收购了兰伯西。

然而，现实往往比想象残酷得多。在这笔收购完成后不久，兰伯西遭到了FDA的突击检查，被发现了数据造假的问题，导致兰伯西的仿制药被禁止进入美国市场，第一三共的如意算盘也落了空。

这次失败的并购也给第一三共造成了巨大的打击。仅在2008财年，第一三共与兰伯西收购相关的商誉减值3513亿日元，净亏损2155亿日元。同时，第一三共的声誉也一落千丈，瑞士信贷的分析师回忆道，“它可以说是日本最不受欢迎的公司，不仅在日本制药行业，更是在日本所有行业。”

直到2015年，第一三共将兰伯西以32亿美元的价格抛售给印度太阳制药，这一段荒唐的“姻缘”才算结束。

回看这起收购的发生，与第一三共转型的急迫脱不了关系。

在被第一三共收购之前，兰伯西的风评就不算太好。2008年年初，FDA就曾停止了30种不同兰伯西生产药物的进口。

在第一三共内部，对于这笔交易也有反对的声音。这笔交易，是在原三共派的主导下而落地，而大部分第一制药的老人并不支持这一交易。

但当时，第一制药和三共虽已经合并三年，但二者仍在各自独立进行药物研发，并且双方起内讧、互相竞争的情况屡见不鲜，所以对于第一制药的否定，三共并没有采纳。

在转型的压力下，第一三共忽视掉这些潜在风险，并没有对兰伯西进行详细的尽调，也就有了转型第一战的失利。

ADC再战创新转型

制药行业的竞争环境瞬息万变，第一三共在仿制药领域蹉跎的时光，给了它沉重打击。几乎所有人都觉得，第一三共的转型之路就此失败了，但实际上转机早已暗暗酝酿。

2010年2月，原三共研究部部长吾妻敏树，提出研发ADC药物。这个提议在当时并未得到所有人的赞同。

一方面原因在于，第一三共的优势领域在于心血管疾病方面，至于肿瘤领域还是个新手，其上一款肿瘤药物的成功还要追溯到1977年。

另一方面原因在于，Mylotarg和T-DM1两款ADC药物都已经处于临床后期，相比之下，第一三共才刚刚要研发ADC，并不具备速度优势。

但是吾妻敏树表示，“如果我们能够重构 ADC技术，它可以成为创造多种药物的平台，我们在ADC仍然有获胜的机会。” 

2010年6月，ADC工作组顺利成行。虽然这个团队并未受到重视，甚至大部分成员都是其他部门兼职的，但其中每一个人都热衷于让ADC 成为现实。这一次，原第一制药和三共的研究人员也实现了完美的配合。

在ADC药物的毒素方面，研究小组评估了过去内部合成的各种化合物后，发现了由第一制药独立研发的拓扑异构酶I的抗癌药物exatecan，很适合作为ADC的毒素。

除了毒素，前第一制药公司的研究人员在改进和评估有效载荷方面发挥了重要作用。事实上，前第一制药公司曾有开发药物输送系统制剂DE-310的经验，这种方法用在ADC上，可以结合聚合物，使exatecan更容易在癌组织中积聚。

在连接子上，ADC研究小组合成并评估了100多种连接子，终于找到了合适的连接子。

ADC团队成立经过两年时间，这个ADC工作组构建出了一个HER2 ADC以及另外6个使用相同技术制备的ADC。

也就是说，吾妻敏树提出的ADC平台，已经初现雏形。不过，当时第一三共的实验管理层对此的反应是，生产抗体很难，ADC的生产风险更大。

好在，当年并购兰伯西后，第一三共从生物仿制药开发获得的抗体生产技术，极大地帮助了第一三共的ADC开发和制造。最终在多方努力之下，2012年初始版ADC的动物实验数据公布，多种ADC得以进入进一步的开发。

可以说，这一次ADC项目的成功，是第一制药和三共研究人员合作进行药物发现，并实现融合的过程。当然，也是第一三共坚定转型、坚持创新研发的结果。

从最不受欢迎药企到日本第一药企

随着ADC药物透露出希望的苗头，第一三共的整体药物研发方向也开始向肿瘤领域倾斜。为了能在这一陌生领域获得成功，第一三共开启了一系列改革措施。

一方面，第一三共对研发部门进行了整合，更加聚焦创新药。

此前，第一三共一直致力于生物仿制抗体的开发，但从商业角度来看，生物仿制药并没能为其带来足够的想象空间。

2013年3月，第一三共重组了研发部门，专注于创新药研发，创建了生物制品监督职能部门，以开发和加速新模式的发现研究和制造技术，包括生物类似药抗体和核酸药物以及ADC。曾经两个派系的内斗，也在研发部门重组后逐渐消失。

另一方面，第一三共不断简化治理，提高药物研发效率。

第一三共深知，在ADC领域自己面临着许多颇有经验的参与者竞争，这也就要求，第一三共必须能够快速做出决策，以保证当创新出现时，团队能够以最快速度跟进。

所以，第一三共建立了全球研发执行会议，所有项目团队都直接向该委员会报告以获得批准或质疑。这使得第一三共的药物研发决策过程得以简化。

与此同时，第一三共选择联手在肿瘤领域布局已久的阿斯利康，以此来加速和扩大DS-8201在乳腺癌和其他癌症领域的开发。

DS-8201正在给第一三共带来源源不断的收益。虽然第一三共仅在日本单独保留了DS-8201的商业化权益，将其他地区的权益授予了阿斯利康。但第一三共能够通过和阿斯利康的交易获得最高55.5亿美元的里程碑款。

兵马未动，粮草先行。DS-8201带来的充足粮草，保证了第一三共在创新药研发的路上，将不会有太多的后顾之忧。

在一系列改革措施之下，第一三共上演了一出逆袭的爽剧。从日本最不受欢迎的药企，到如今推出最强ADC药物，市值达到522亿美元，成为日本市值最高的药企。

第一三共带来的启示

回顾第一三共过去十几年的转型之路，我们不难发现，其中有着一个重要的原因是，第一三共愿意在一个高度不确定性的领域承担风险，并且即便在失败的逆风情况下，第一三共仍然不放弃，继续鼓励颠覆性的思维和方法。

一直以来，日本制药企业对药物研发的态度都比较保守，它们进入前沿技术领域的速度很慢。比如在基因编辑这样的新兴领域，我们几乎看不到日本药企的身影。

第一三共偏偏是个例外，也正是这样的例外成就了第一三共。

当然，我们也不能忽略一个事实，像第一三共这样的传统药企血条丰厚，有着足够的试错机会，所以才敢于进入新兴领域冒险。

要知道，在兰伯西的并购案中，第一三共的相关亏损总计达4500亿日元，约合43.1亿美元。而2008年时，第一三共年销售额高达已经达到8801亿日元，所以一次失败并不会彻底将第一三共击倒。如果将这样巨额的亏损放在其他中小药企身上，必定会是生命中不能承受之痛。

回到国内来说，不少国内大药企过去的日子里也在积极转型，试图走向更大的海外市场。

在这样一个药企集体转型的时代，传统药企转型总是容易被认为是“船大难掉头”。比如，当老大哥恒瑞医药引进的万春医药产品上市失败后，便有声音质疑这些传统药企转型，是否真得能够成功。

需要说明的是，转型从来就不是一件容易的事，需要长远的战略眼光、强大的战略定力及执行力。在这个过程中，太过心急反而会欲速则不达。

所以，对于传统药企的转型，我们不妨多一些耐心。更何况，这些 “大船”有着更强的现金流、研发、临床及销售能力。

作为日本传统药企转型的标杆，第一三共的改革已经成功。这也证明，船大掉头或许不容易，但船大好压浪也是真的。如今，第一三共正在野心勃勃地靠近属于它的新市场。

对于真正发力转型的国内传统药企来说，它们也终将如同第一三共那般，开启新的征程。时间将会见证一切。